Czy geny mają wpływ na ryzyko udaru mózgu?

Print Friendly and PDF

 

WYDZIAŁ LEKARSKI

 

Udar mózgu to zespół objawów neurologicznych, takich jak osłabienie połowy ciała, zaburzenia mowy czy niezgrabność kończyn, które spowodowane są procesem patologicznym w naczyniach mózgowych. W Oddziale Udarowym Kliniki Neurologii oraz w Zakładzie Neurogenetyki UJ CM od wielu lat prowadzone są badania dotyczące obrazu klinicznego udarów wywołanych mutacjami genów oraz analizy genetycznych czynników ryzyka udaru.

Udar mózgu jest trzecią co do częstości przyczyną zgonu i najważniejszą przyczyną niesprawności osób dorosłych. W Polsce na udar mózgu zapada około 70 tysięcy osób rocznie. Mniej więcej 25% z nich umiera do 90. doby po zachorowaniu, a połowa osób, którym uda się przeżyć, wymaga kompleksowej opieki.

Liczne przyczyny

W większości przypadków udar mózgu jest konsekwencją zamknięcia naczynia przez zakrzep lub zator (udar niedokrwienny), rzadziej, w około 10% przypadków, jego powodem jest pęknięcie naczynia mózgowego (udar krwotoczny). Zarówno udar niedokrwienny, jak i krwotoczny mogą mieć wiele różnych przyczyn.

Pierwszy może być spowodowany zatorem pochodzącym z dużych naczyń mózgowych lub z serca, ale także procesem zwyrodnieniowym w drobnych przeszywających naczyniach mózgowych (choroba małych naczyń) czy rozwarstwieniem ściany tętnicy.

Drugi wiąże się z pęknięciem naczynia, w którym proces patologiczny ma charakter angiopatii amyloidowej (odkładanie się patologicznych białek w ściankach naczyń) czy też procesu zwyrodnieniowego (zwykle w przebiegu nadciśnienia lub cukrzycy). Bardzo dokładne zdefiniowanie przyczyny (fenotypu) udaru ma istotny wpływ na czułość wyników badań genetycznych.

Ryzyko zachorowania zwiększają tzw. czynniki niemodyfikowalne, na przykład starszy wiek lub rasa czarna, oraz naczyniowe czynniki ryzyka – nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, migotanie przedsionków, otyłość czy palenie papierosów.

W ciągu ostatnich piętnastu lat zgromadzono wiele dowodów wskazujących również na wpływ genów na ryzyko zachorowania na udar. Około 1% udarów jest konsekwencją sprawczych mutacji genetycznych. Zwykle mutacje genetyczne są przyczyną udaru mózgu u ludzi młodych, u których nie występują naczyniowe czynniki ryzyka i u których nie notowano udarów mózgu wśród członków rodzin.


Arteriografia naczyń krwionośnych mózgu, fot.: © Vesna Njagulj | Dreamstime.com

 

Znaczenie polimorfizmów

Jedną z najlepiej poznanych mutacji, która wywołuje udar mózgu jest mutacja w genie NOTCH3. Nosiciele mutacji w tym genie zwykle w trzeciej dekadzie życia mają migreny z aurą, dziesięć lat później – udar niedokrwienny mózgu, a w wieku około sześćdziesięciu lat charakteryzują ich objawy otępienia. Inna, dość częsta mutacja występuje w genie alfa galaktozydazy, powodując chorobę Fabry'ego. W obrazie klinicznym tego schorzenia, oprócz udaru niedokrwiennego w młodym wieku, można stwierdzić polineuropatię (uszkodzenie nerwów obwodowych), utratę słuchu lub niewydolność nerek. Czasem udar występuje w przebiegu choroby mitochondrialnej (zespół MELAS).

„Zdiagnozowanie udaru w przebiegu choroby genetycznie uwarunkowanej pozwala na zapoznanie pacjenta z możliwościami leczenia, często bardzo specyficznego, na przykład suplementacji enzymu w chorobie Fabry'ego, i z prognozą, a także zabezpiecza go przed narażeniem na niepotrzebne i potencjalnie szkodliwe procedury diagnostyczne. Pozwala również objąć pacjenta i jego rodzinę opieką poradni genetycznej" – tłumaczy prof. Agnieszka Słowik, kierująca uniwersyteckim Zakładem Neurogenetyki.

Badania epidemiologiczne u bliźniąt oraz u rodzin chorych na udar mózgu wskazują, że ryzyko zachorowania na sporadycznie występujący udar mózgu rośnie, gdy pacjent jest nosicielem wariantów genetycznych (polimorfizmów) zwiększających ryzyko zachorowania. Nie oznacza to, że każda osoba, u której można stwierdzić występowanie takich wariantów genetycznych, zachoruje, ale z pewnością będzie miała podwyższone ryzyko wystąpienia tej choroby. Zwykle efekt działania pojedynczych polimorfizmów jest niewielki, ich znaczenie ujawnia się u nosicieli wielu różnych wariantów ryzyka – wtedy efekt działania się sumuje. Wiadomo też, że czynniki genetyczne mają dużo większe znaczenie przy zachorowaniu u ludzi młodszych. W starszym wieku kluczową rolę odgrywają konwencjonalne czynniki ryzyka.

Jeszcze do końca ubiegłego wieku badania ukierunkowane na poszukiwanie genetycznych czynników ryzyka opierały się na analizie wybranych polimorfizmów genów kandydatów. Niestety, wyniki takich badań rzadko były powtarzalne ze względu na małą liczbę badanych grup chorych i grup kontrolnych oraz odmienność rasową. Dopiero opublikowana w 2010 roku kompleksowa i systematyczna analiza badań 187 genów kandydatów u 37 481 chorych na udar niedokrwienny i ponad 95 tysięcy osób zdrowych pozwoliła na zidentyfikowanie kilku wariantów genetycznych ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Są nimi: polimorfizm genu czynnika V, genu ACE (enzym przetwarzający angiotensynę), genu MTHFR (reduktazy metylenotetrahydrofolianu), gen protrombiny, PAI-1 (inhibitor aktywatora plazminogenu-1) i glikoproteiny III.

Analiza genomu

W ostatnich latach powszechnie stosuje się metodę przeszukiwania całego genomu ludzkiego. Metoda ta nie zakłada wstępnej hipotezy badawczej i polega na równoczesnym sprawdzeniu nawet milionów wariantów genetycznych i porównaniu częstości ich występowania u pacjentów i w grupie kontrolnej. Pozwala to na zidentyfikowanie wariantów genetycznych stanowiących ryzyko wystąpienia choroby (częstsze niż w grupie kontrolnej) lub chroniących przed chorobą (rzadsze niż w grupie kontrolnej). W kolejnym etapie ważne jest zidentyfikowanie genu, w którym znajduje się wariant ryzyka choroby, i określenie jego znaczenia dla rozwoju choroby. Uzyskanie wiarygodnych wyników tak prowadzonych badań jest możliwe tylko przy równoczesnej analizie informacji dotyczących wielu tysięcy pacjentów z jednoznacznie rozpoznaną chorobą, ale również osób zdrowych, należących do grupy kontrolnej.

U chorych na udar mózgu badania genetyczne z zastosowaniem metody przeszukiwania całego genomu ludzkiego są możliwe dopiero od kilku lat. W 2007 roku powstała międzynarodowa grupa badawcza, International Stroke Genetics Consortium, zrzeszająca ponad pięćdziesięciu naukowców z wielu krajów, którzy zajmują się badaniami genetycznymi w udarze mózgu. W ramach konsorcjum realizowane są granty badawcze finansowane przez National Institute of Health, Wellcome Trust i inne instytucje europejskie.

Klinika Neurologii UJ CM od początku uczestniczy aktywnie w pracach prowadzonych przez konsorcjum. Zespół Kliniki dysponuje materiałem genetycznym od ponad dwóch tysięcy chorych na udar niedokrwienny mózgu, pięciuset chorych na krwotok mózgowy, sześciuset chorych na krwotok podpajęczynówkowy z tętniaka oraz tysiąca osób zdrowych, które stanowią grupę kontrolną.

W ramach prac konsorcjum opublikowano wyniki wielu badań, które pozwoliły na zidentyfikowanie genów ryzyka dla udaru niedokrwiennego o etiologii sercowo-zatorowej (PITX2, ZFHX3), udaru spowodowanego chorobą dużych naczyń (HDAC9), krwotoków podpajęczynówkowych z tętniaka oraz krwotoków mózgowych. Niestety, zidentyfikowane warianty ryzyka różnych etiologii udaru odpowiadają za niewielki procent zmienności genetycznej tej choroby. Można przypuszczać, że wprowadzane obecnie nowe techniki genetyczne, takie jak sekwencjonowanie całego genomu, pozwolą na zidentyfikowanie wszystkich genów związanych z ryzykiem tej choroby.